Mathematik Mit Mathe schneller zur Arznei

Sommer, Sonne, Sonnenbrand: Da vergisst man einmal das Eincremen und schon ist die Haut am nächsten Morgen feuerrot. Doch was passiert dabei eigentlich in unserem Körper? Dieser aktiviert bei Sonnenbrand einen komplizierten Schutzmechanismus: Er lässt jene Hautzellen, die durch die UV-Strahlung der Sonne irreparabel geschädigt wurden, gezielt absterben. Diesen Vorgang nennt man programmierten Zelltod oder Apoptose. Funktioniert dieser Not-Aus-Schalter nicht richtig, können sich die geschädigten Zellen ungehindert teilen. Die Folge: Hautkrebs. Für Forschende ist dieser Schalter hochinteressant. Ihr großes Ziel ist es, Medikamente zu entwickeln, die die Apoptose gezielt nutzen, um damit Krebszellen kontrolliert zu zerstören.

Der programmierte Zelltod beruht jedoch auf dem Wechselspiel hunderter Proteintypen. Um zu verstehen, wie sich dieser Mechanismus medikamentös beeinflussen lässt, sind aufwendige und teure Experimente im Labor notwendig. Immer häufiger testen Wissenschaftler:innen daher viele Wirkstoffkandidaten zuerst am Computer und überprüfen nur die vielversprechenden anschließend im Labor. Diese Kombination aus Computersimulationen und Experimenten beschleunigt die Entwicklung neuer Medikamente erheblich.

Biochemiker:innen simulieren Zellprozesse wie die Apoptose mit sogenannten Reaktionsnetzwerken. Grafisch erinnern diese Netzwerke an elektrische Schaltpläne; statt elektrischer Bauteile bilden sie aber die Proteintypen und die Moleküle des zu testenden Medikamentes ab. Zwischen diesen Proteinen und Wirkstoffmolekülen können bestimmte chemische Reaktionen ablaufen. Sie werden grafisch als Linien oder Pfeile dargestellt, die zeigen, wer mit wem reagiert.

Allerdings ist die Sache insofern kompliziert, als dass die Apoptose ähnlich funktioniert wie ein Kippschalter – schon eine kleine zufällige Änderung in der Wirkstoffmenge oder im Proteingleichgewicht kann den Prozess am Kipppunkt auslösen. Daher beschreibt man die Apoptose mit Wahrscheinlichkeiten: Wie wahrscheinlich ist es, zu einem gegebenen Zeitpunkt eine bestimmte Zahl an Proteinen und Wirkstoff­ molekülen im Netzwerk zu finden – und damit, ob der programmierte Zelltod einsetzt?

Durch die Reaktionen zwischen den Proteinen und den Molekülen im Reaktionsnetzwerk ändert sich die Wahrscheinlichkeitsverteilung mit der Zeit. Und das lässt sich mit der chemischen Mastergleichung beschreiben. Dabei handelt es sich um eine komplizierte Differentialgleichung, deren Lösung – die Wahrscheinlichkeitsverteilung – nicht mehr von Hand, sondern nur noch mithilfe von Algorithmen am Computer berechnet werden kann. Weil selbst leistungsfähige Supercomputer dabei schnell an ihre Grenzen stoßen, suchten wir nach besonders effizienten Algorithmen zur Lösung der chemischen Mastergleichung.

Ein Beispiel veranschaulicht das. Nehmen wir an, wir lösen die Mastergleichung für ein kleines Reaktionsnetzwerk mit zwei Typen von Proteinen. Von jedem Typ können zwischen 0 und 99 Exemplare vorkommen. Dann gibt es für die beiden Typen insgesamt 10 000 mögliche Kombinationen. Lösen wir die Mastergleichung, so erhalten wir für jede Kombination eine Wahrscheinlichkeit. Doch für jeden zusätzlich zu berechnenden Proteintyp steigt der Speicherbedarf des Computers um den Faktor 100.

10 000 Kombinationen lassen sich noch leicht speichern, aber bereits für sieben Proteintypen bräuchten wir 800 Festplatten mit je einem Terabyte Speicherplatz – und das für jeden Zeitpunkt unserer Simulation! Dieser „Fluch der Dimensionalität“ bedeutet: Rechenaufwand und Speicherbedarf wachsen exponentiell mit der Dimensionalität des Problems. In unserem Fall ist das die Anzahl der Molekül- und Proteintypen.

Mithilfe einer mathematischen Technik, der „dynamischen Niedrigrangapproximation“, wollten wir diesen Fluch brechen. Die Idee: In der hochdimensionalen Wahrscheinlichkeitsverteilung steckt viel Redundanz. Wir können daher den Großteil der Information außer Acht lassen, ohne die Verteilung nennenswert zu verändern. Das machen sich beispielsweise auch Bildkompressionsverfahren zunutze: Wenn wir ein völlig weißes Bild speichern wollen, müssen wir nicht die Farbwerte aller Bildpunkte einzeln speichern – es reicht die Information aus, dass alle Pixel weiß sind.

Dazu teilt unser Algorithmus das Reaktionsnetzwerk in zwei gleich große Teile auf. Statt einer großen Wahrscheinlichkeitsverteilung berechnen wir nun für jeden Teil eine kleine Zahl von sogenannten Niedrigrangfaktoren. Man kann sich diese als „kleinere“ Wahrscheinlichkeitsverteilungen vorstellen, die neben der Zeit nur von den Wirkstoffmolekülen und den Proteinen im jeweiligen Teilnetzwerk abhängen. Das halbiert die Dimensionalität und senkt den Speicherbedarf deutlich: Benötigte die gesamte Wahrscheinlichkeitsverteilung in unserem vorigen Beispiel noch 10 000 Datenpunkte, so lässt sich ein Niedrigrangfaktor mit lediglich 100 Datenpunkten speichern.

Allerdings kommt es manchmal vor, dass wir Reaktionen, die beim Aufteilen des Netzwerks durchtrennt wurden, nur näherungsweise berechnen können. Wie genau diese Näherung ist, lässt sich jedoch steuern. Je mehr Niedrigrangfaktoren wir kombinieren – ihre Anzahl nennt man den „Rang“ –, desto genauer wird das Ergebnis.

Nehmen wir als Beispiel zwei Proteintypen, A und B. Wenn anfangs ihre Mengen voneinander unabhängig sind, dann lässt sich die Verteilung vollständig in einen A- und einen B-Teil zerlegen und ein einziger Niedrigrangfaktor pro Teilnetzwerk (also Rang 1) genügt. Sobald jedoch Reaktionen zwischen A und B ablaufen, entsteht eine Korrelation: Beispielsweise kann Protein A die Entstehung von B hemmen und umgekehrt. Für eine solche Reaktion reicht dann ein Niedrigrangfaktor pro Teilnetzwerk nicht mehr aus. Deshalb passt unser Algorithmus die Niedrigrangfaktoren dynamisch an und kombiniert bei Bedarf mehrere. Glücklicherweise weisen die meisten Reaktionsnetzwerke eine sogenannte Niedrigrangstruktur auf: Meist genügen schon 10 bis 20 Niedrigrangfaktoren für eine sehr gute Näherung.

Indem der Algorithmus das Aufteilen in Teilnetzwerke wiederholt, können Speicherbedarf und Rechenaufwand drastisch reduziert werden: Beispielsweise konnten wir damit die Wahrscheinlichkeitsverteilung eines Netzwerks mit 20 Proteinen von astronomischen 1031 Megabyte auf lediglich 2 Megabyte komprimieren. Was vorher selbst für die leistungsfähigsten Supercomputer um ein Vielfaches zu groß war, schaffte nun ein Laptop.

Inzwischen haben wir aus unserem Algorithmus auch eine Software für Biochemiker:innen entwickelt. Damit können sie einfach Reaktionsnetzwerke aufsetzen und die Wirksamkeit eines potenziellen Medikamentes effizient am Computer testen, ohne die Mathematik unserer Methode kennen zu müssen. Solche computergestützten Methoden werden in Zukunft immer wichtiger, denn Krebs ist weltweit auf dem Vormarsch. So haben sich die Hautkrebsfälle in Deutschland in den letzten zwei Jahrzehnten fast verdoppelt. Wir hoffen daher, dass unsere Software dazu beitragen kann, schneller Wirkstoffe zu finden, mit denen sich die Hautkrebszellen rasch und wirkungsvoll vernichten lassen.